O estresse materno induziu o estresse do retículo endoplasmático e prejudicou a secreção de insulina das ilhotas pancreáticas via regulação positiva do receptor de glicocorticóides em filhotes de ratos machos adultos

Scientific Reports volume 12, Número do artigo: 12552 (2022) Citar este artigo

837 acessos

1 Altmétrica

Detalhes das métricas

A exposição ao estresse perinatal (pré-natal e/ou pós-natal) é considerada um fator de risco para distúrbios metabólicos na vida adulta. Assim, este estudo teve como objetivo investigar os efeitos do estresse perinatal na indução de estresse do retículo endoplasmático (ER) pancreático, comprometimento da secreção de insulina e alterações na expressão de WFS1 (glicoproteína transmembrana do RE wolframina, que está envolvida na homeostase do RE e na secreção de insulina) em filhotes de ratos. De acordo com o período de exposição das mães ao estresse variável, seus filhos machos foram divididos em, controle (CTRL); pré-gravidez, gravidez, estresse da lactação (PPPLS); estresse pré-gravidez (PPS); estresse gestacional (PS); estresse da lactação (LS); pré-gravidez, estresse na gravidez (PPPS); gravidez, estresse da lactação (PLS); pré-gravidez, grupos de estresse da lactação (PPLS). Os pâncreas descendentes foram removidos para extração de RE e avaliação de biomarcadores de estresse de RE, metilação do DNA do gene WFS1 e secreção de insulina de ilhotas isoladas. A tolerância à glicose também foi testada. Nos grupos estressados, o estresse materno aumentou significativamente os níveis plasmáticos de corticosterona. Nos grupos PPS, PS e PPPS, o estresse materno aumentou os níveis de proteína Bip (Hsp70; membro 4 da família A da proteína de choque térmico), Chop (Ddit3; transcrição induzível por dano ao DNA3) e níveis de proteína WFS1 no RE pancreático extraído. Além disso, a secreção e o conteúdo de insulina das ilhotas, juntamente com a tolerância à glicose, foram prejudicados nesses grupos. Nos grupos PPS, PS, LS e PPPS, a expressão do receptor pancreático de glicocorticóide (GR) aumentou. O estresse materno não afetou a metilação do DNA do WFS1 pancreático. Assim, o estresse materno, durante o período pré-natal, prejudicou a secreção de insulina das ilhotas e a homeostase da glicose na prole adulta do sexo masculino, possivelmente através da indução de estresse de RE e expressão de GR no pâncreas, nesse sentido o papel da alteração da proteína WFS1 no RE pancreático deve também ser considerado.

A secreção prejudicada de insulina pelas ilhotas de Langerhans é uma das principais causas de distúrbios metabólicos associados ao metabolismo da glicose, como o diabetes, que pode ser causado por vários fatores ambientais, incluindo o estresse1. Acreditava-se que a prevalência de distúrbios metabólicos era afetada principalmente por fatores genéticos; no entanto, a genética não pode explicar todos os motivos que causam distúrbios metabólicos, portanto, pesquisas recentes têm focado no estilo de vida como um fator importante para a incidência de doenças metabólicas2. O estresse materno/perinatal é considerado um fator de risco em termos de consequências transgeracionais. Refere-se à exposição materna a condições estressantes, como sofrimento psicológico e físico (por exemplo, depressão, ansiedade, dietas ricas em carboidratos e/ou gorduras) durante a pré-concepção, a gravidez e também os períodos de lactação, que podem afetar a programação dos órgãos em desenvolvimento da prole, e pode levar a desfechos negativos, como disfunção cardiovascular e diabetes mais tarde na vida3,4. Os mecanismos críticos propostos para explicar essas associações são pouco compreendidos. Mudanças epigenéticas em vários sistemas do corpo, induzidas por níveis elevados de glicocorticóides, têm sido sugeridas como um mecanismo potencial que liga experiências adversas durante o período perinatal e problemas de saúde da prole mais tarde na vida5. Muitos estudos em humanos e animais verificaram que a exposição perinatal a altos níveis de glicocorticóides pode, direta e indiretamente, alterar os níveis de expressão de genes 'reguladores epigenéticos' como DNA metiltransferase 1 (Dnmt1) na prole, através de ácidos graxos livres, citocinas inflamatórias, estresse oxidativo e hiperglicemia6. A alteração da programação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) da prole (e, portanto, dos níveis circulantes de glicocorticóides) pode resultar em uma maior capacidade de resposta do HPA ao estresse na idade adulta7.

Estudos recentes demonstraram que a metilação do DNA era sensível à exposição precoce ao estresse ambiental. Como prova, filhos adultos com histórico de abuso e negligência infantil apresentaram ansiedade e disfunção do eixo HPA na idade adulta e esses filhos exibiram hipermetilação e expressão reduzida de receptores hipocampais de glicocorticóides (GR)8. Em contraste, cuidados maternos precoces mais elevados, como comportamentos de lamber-noivo e de amamentação arqueada (LG-ABN) em relação aos filhotes, causaram hipometilação e expressão elevada de GR no hipocampo e reduziram as respostas ao estresse9. Além disso, Nyirenda et al. indicaram que a exposição excessiva a glicocorticoides durante a gestação e lactação teve efeitos duradouros na programação das vias de sinalização metabólica que se manifestam como hiperglicemia, intolerância à glicose e resistência à insulina em animais adultos10. Por outro lado, recentemente foi demonstrado que o estresse do retículo endoplasmático (RE) é um mecanismo central envolvido no surgimento de doenças relacionadas a distúrbios metabólicos. A homeostase do retículo endoplasmático (RE) é crucial para o funcionamento adequado das células, e um sistema de proteção chamado resposta de proteína desdobrada (UPR) é ativado em consequência da homeostase prejudicada do RE. Este UPR busca aliviar os efeitos adversos do estresse do RE ativando três vias de sinalização: IRE1, PERK e ATF6, que são referidos como sensores UPR11,12.